VACUNA CONTRA LA TUBERCULOSIS LATENTE
UNIVERSIDAD PARTICULAR DE CHICLAYO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
MEDICINA FAMILIAR
CHICLAYO 11 DE OCTUBRE DEL 2007
DOCENTE : IVAN UGAZ PONCE
ALUMNA : DÁVILA DE LA TORRE JULISSA
ELVIRA.
DEDICATORIA
Con profundo respeto y admiración al avance constante a los estudio, reto constante para descubrir los avances científicos a nivel mundial, que beneficien al ser humano en la solución permanente de la salud, con análisis clínicos confiables, seguros y acertados.
JULISSA ELVIRA DÁVILA DE LA TORRE.
INTRODUCCIÓN
La Vacuna contra la Tuberculosis Latente, es una nueva vacuna terapéutica permitirá acortar el tratamiento de la tuberculosis latente, que actualmente es de nueve meses y no está exento de efectos secundarios.
I) GENERALIDADES:
DEFINICIÓN:
Enfermedad infecciosa del hombre y animales causada por bacterias del género Mycobacterium. Puede presentarse según dos formas, bien como un proceso crónico localizado granulomatoso, bien como un proceso agudo diseminado (tuberculosis miliar). En el hombre casi todos los casos están producidos por las especies Mycobacterium tuberculosis y M. bovis.
La tuberculosis puede manifestarse de dos diferentes formas: infección de TBC latente y enfermedad de TBC. Es muy importante entender que hay una diferencia entre estar infectado con la TBC (TBC latente) y haber contraído la enfermedad de TBC.
La Tuberculosis Latente es una infección que ocurre cuando una persona respira las bacterias de TBC y se infecta con la enfermedad, pero el cuerpo lucha contra la bacteria y no la deja desarrollarse, entonces las bacteria permanecen en el cuerpo inactivas, pero podrían ser activadas en el futuro.
AGENTE ETIOLOGÍCO:
Mycobacterium tuberculosis, M, bovis, M. africanum y M. microti (rara vez causa la enfermedad). Son bacilos aerobios, acidorresistentes, el agente mas frecuente es M. tuberculosis.
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS.
II) NOMBRE DE LA VACUNA EN PROCESO DE INVESTIGACIÓN CONTRA
LA TBC LATENTE:
La primera vacuna contra la tuberculosis latente comenzará a administrarse a partir del año 2012. No presenta toxicidad y un tercio de la humanidad se beneficiará de ella.
RUTI se llama la única vacuna contra la infección tuberculosa latente y estará a disposición de un tercio de la población mundial, la que se supone afectada por esta enfermedad, a partir del año 2012.
El científico español Pere Joan Cardona, director del Proyecto de investigación de desarrollo de la vacuna, dice que los ensayos en humanos han demostrado la ausencia de toxicidad, el principal problema con que se enfrenta el tratamiento de la tuberculosis.
"La vacuna estará a punto en 2012 y potencialmente podría suministrarse a un tercio de la humanidad, la población que se calcula que está infectada por el bacilo de la tuberculosis", señaló Cardona, también jefe de la Unidad de Tuberculosis Experimental del Hospital Trias i Pujol de Badalona y director científico de Archivel Farma, empresa farmacéutica creada para el desarrollo de RUTI.
El equipo de Cardona ha patentado la única vacuna antituberculosa que existe en estos momentos. La vacuna, que ha recibido el nombre de Ruti® (por el nombre popular del hospital, Can Ruti) ya ha mostrado su eficacia en animales. El pasado 23 de abril se iniciaron los ensayos en humanos, con la finalidad primordial de comprobar su toxicidad.
España, junto a Portugal, es el país de la Unión Europea (UE) con el índice de tuberculosis más alto, con una tasa de 27 infectados por cada 100.000 habitantes, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
RUTI va dirigida principalmente a seropositivos infectados por tuberculosis latente, una combinación mortal. De hecho, estos enfermos tienen 20 veces más posibilidades de desarrollar la enfermedad y morir por ello, ante la ausencia de defensas que les provoca el VIH.
III) PROCESO DE LA VACUNA CONTRA LA TBC LATENTE:
En la primera fase, que durará más de un año, además de demostrar la seguridad en voluntarios sanos, se averiguará cuál es la dosis necesaria para obtener la respuesta deseada.
La segunda fase va dirigida a probar la eficacia de la administración de dos dosis de la vacuna en una muestra de 72 infectados de tuberculosis (parte de ellos, con SIDA) y, posteriormente, implementarla en algún país con una alta prevalencia de tuberculosis latente.
Finalmente, en la fase tres, que será la definitiva, se tratarán dos grupos formados por 1.500 pacientes cada uno: a un grupo se le administrará el clásico tratamiento antibiótico entre seis y nueve meses y, al otro, sólo un mes de antibiótico seguido de las dos dosis de la vacuna.
Se estima que hacia el 2010 tendrá lugar la última fase de los ensayos y que la vacuna estará a punto para ser utilizada en el 2012. Además del tratamiento de la tuberculosis latente, en una fase posterior se comprobará la eficacia de la vacuna en el tratamiento de la forma activa de la enfermedad.
El proceso de investigación de la vacuna Ruti® se inició en el año 2000, financiado en gran medida por el laboratorio farmacéutico Archivel Farma. La clave de la vacuna ha sido la investigación del mecanismo por el cual el bacilo permanece en forma latente y la respuesta inmunitaria del organismo frente a éste.
Se trata de una vacuna generada a partir de fragmentos celulares de Mycobacterium tuberculosis biotransformados que permiten generar una respuesta inmune equilibrada ante un amplio abanico de antígenos, además de una intensa producción de anticuerpos.
El tratamiento con Ruti®, posterior al tratamiento antibiótico, ya ha demostrado su eficacia en modelos experimentales en ratones y cobayas, sin generar respuesta tóxica.
En estos momentos, el objetivo primordial de Ruti® es reducir el tratamiento de la infección tuberculosa latente de nueve meses a uno. La vacuna significa un avance muy importante en la inmunoterapia de la tuberculosis.
Ruti® podría significar en un tiempo razonable, aproximadamente en diez años, una alternativa interesante para disminuir tanto el período de tratamiento de la infección latente a un mínimo eficaz como el de la enfermedad tuberculosa activa.
IV) LA INFECCIÓN QUE PRODUCE LA TBC LATENTE:
Lo más curioso es que la enfermedad es la punta del iceberg, la infección solo la genera en el 10% de los casos y en el 60% de ellos es mortal, ha explicado Cardona que ha señalado entre los factores por los que no se trata la tuberculosis latente la toxicidad del tratamiento, con 20 reacciones adversas, y su duración.
La infección tuberculosa latente no genera síntomas y se diagnostica con el test cutáneo de Mantoux o prueba de tuberculina.
Un tratamiento de antibiótico de 9 meses es difícil de seguir y más si no tienes ningún síntoma, por lo que la principal ventaja sería que la nueva vacuna estimula la respuesta inmune y con su inoculación se podría reducir a un solo mes el tratamiento antibiótico, ha señalado Pere-Joan Cardona.
V) INVESTIGACION EN HUMANOS:
Responsables de Archivel Farma y del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona), conocido popularmente como Can Ruti, lo que ha dado nombre a la vacuna, y donde se está llevando también a cabo la primera fase del ensayo en humanos, han presentado los resultados de las primeras dos semanas de desarrollo clínico para garantizar que no haya riesgo cuando se comercialice.
Esta primera fase de la investigación en humanos, en la que se comprueba la toxicidad y seguridad del nuevo fármaco en 24 voluntarios sanos, durará más de un año e irá seguida de otra en la que se probarán la inmunidad y la eficacia de la vacuna con una muestra representativa de 72 infectados de tuberculosis.
VI) ALTOS INDICES:
España, junto a Portugal, es el país de la Unión Europea con el índice de tuberculosis más alto, con una tasa de incidencia de 27 de cada 100.000 habitantes, mientras que en Holanda está en 7 de cada 100.000 habitantes, según datos de este año de la OMS.
El problema de la latencia.- Un tercio de la humanidad, aproximadamente unos 2.000 millones de personas, están infectadas por el bacilo de la tuberculosis y el 10% acaban desarrollando la enfermedad de forma activa. La infección por el bacilo no significa necesariamente la aparición de la enfermedad. Este microorganismo, y muchos virus como los de la familia Herpes, tienen la capacidad de permanecer durante largo tiempo inactivo en forma de bacilo latente. Esta forma de metabolismo enlentecido permite al microorganismo desarrollarse en situaciones de estrés o desnutrición, entre otras.
Muchas personas se infectan durante su vida (primoinfección tuberculosa). En la mayoría de ellas, los bacilos quedan en células de los alvéolos pulmonares y sólo una parte de los infectados desarrollan tuberculosis pulmonar sintomática. La forma latente no genera síntomas y se diagnostica con un test cutáneo conocido como Mantoux o prueba de la tuberculina.
La particular característica del bacilo es lo que provoca que los tratamientos de la enfermedad sean tan prolongados (unos seis meses), ya que el antibiótico no sólo debe eliminar a los microorganismos activos sino también a las formas adormecidas que también son las responsables de las recidivas de la enfermedad.
La alta tasa de infectados hace del control de la tuberculosis una tarea difícil. La medida más importante es la detección de los casos de enfermedad activa, pacientes bacilíferos, que son los que potencialmente pueden contagiar, y garantizar su tratamiento.
Por otra parte, desde la década de los sesenta se ha impulsado el tratamiento de las personas infectadas con formas latentes del bacilo. La terapia que se emplea en la actualidad consiste en administrar isonazida durante nueve meses.
El número de pacientes tratados es inferior al deseado dado que el tratamiento es prolongado, con efectos secundarios (toxicidad hepática) y está destinado a individuos sin síntomas, lo que aumenta la tasa de incumplimiento terapéutico. En este sentido, la vacuna aporta una mejora trascendental al acortar la terapia a sólo un mes.
VII) LA ENFERMEDAD SE HA DETECTADO EN 37 PAISES:
La propagación a nivel mundial de nuevas cepas de la tuberculosis ultrarresistentes y «prácticamente intratables», según la propia Organización Mundial de la Salud, mantiene en jaque a los expertos internacionales en salud pública. Con la facilidad con la que se contagia y su elevada mortalidad, la tuberculosis más peligrosa se puede convertir en una nueva pandemia. Hasta el momento, la infección se ha detectado en 37 países, aunque aún no hay un recuento de infectados.
Se considera que es extremadamente resistente porque los enfermos no mejoran con los antibióticos más potentes.
La tuberculosis se cura con un tratamiento de tres medicamentos en un plazo de seis meses. Si esos fármacos no se utilizan adecuadamente, aparecen bacterias multirresistentes. Entonces hay que recurrir a tratamientos que necesitan, al menos, dos años con fármacos más tóxicos y costosos, y sin garantías de curación.
Las cepas extremadamente resistentes permanecen indemnes a tres de las seis categorías de medicamentos utilizados en la forma multirresistente. La mortalidad se dispara al 50%. Ya hay fallecidos en Estados Unidos, África y Europa del Es
IX) TEST DIRIGIDO AL CREADOR DE LA VACUNA PERE-JOAN CARDONA (El investigador precario):
Científico, 39 años, encarna el prototipo de investigador creativo. Va a iniciar los ensayos clínicos de una vacuna contra la tuberculosis que puede ser una revolución. Con él inauguramos las entrevistas de verano. Presentaremos a personajes que han dado un salto profesional en el último año.
Cuando Pere-Joan Cardona (Manresa, 1967) pronunció estas palabras, con todos los signos de admiración imaginables, no era sólo porque había dado con un hallazgo científico que podía ser importante, sino porque ese hallazgo se producía mientras repasaba su tesis doctoral, exactamente 24 horas antes de leerla. Y el hallazgo, además de inesperado, le obligaba a modificar una parte de sus conclusiones justo en el último momento. Siete años después, el resultado de aquella enfática exclamación no sólo tiene corporeidad, sino muchas expectativas: es una vacuna terapéutica contra la tuberculosis que ya ha superado todas las fases de prueba en animales y está a punto de comenzar los ensayos clínicos en humanos.
Su artífice tiene aún la apariencia de un adolescente que ha crecido demasiado deprisa, pero en realidad está apurando la treintena y ya es padre de tres hijos. Por lo que se deduce de su peripecia vital, cuando entró en la adolescencia apretó el acelerador y aún mantiene el pie hasta el fondo. Si no fuera científico podría ser muchas cosas; por ejemplo, guionista de cine negro, porque sus incursiones en la literatura incluyen un thriller, con el que ganó el Premio de Narrativa Pere Calders en 1998, sobre las peripecias de un especialista en medicina tropical que se lanza a investigar el extraño fenómeno observado en sus pacientes tuberculosos. La primera frase, de sólo cuatro líneas, contiene la mayor concentración de tacos e insultos nunca vista, pero termina con un glosario sobre los términos científicos que sostienen la trama. Incluso cuando ejerce de escritor diletante, está claro que lo que le apasiona es la ciencia, entendida como una aventura vital y profesional.
Pere-Joan Cardona, ahora jefe de la unidad de tuberculosis experimental de la Fundación Instituto Germans Trias i Pujol, es el prototipo de joven investigador que alterna la bata de microbiólogo con los más variados papeles, incluido el de vendedor de ilusiones. Es uno de esos jóvenes talentos forjados en las penurias de un sistema de investigación perennemente infradotado, pero muestra un saludable sentido del humor y la distancia necesaria para saber que nada está de antemano ganado, pero tampoco perdido.
¿Como muchos otros investigadores españoles, usted ha conseguido sus mejores logros científicos siendo un becario, es decir, un precario? Cuénteme: ¿qué es ese proyecto que tanta expectación ha levantado?
Se llama RUTI, en honor del hospital en que trabajo [el hospital Germans Trias i Pujol, más conocido como Can Ruti, en Badalona], y es una vacuna terapéutica que puede ayudar a controlar la tuberculosis. A pesar de ser uno de los fármacos más utilizados, la actual vacuna profiláctica de la tuberculosis, la BCG, no ofrece una protección suficiente. No es eficaz en adultos, y cuando se administra en la infancia sólo consigue que, si se contrae la enfermedad, sea más atenuada. Ahora, un 10% de las personas que se infectan por el bacilo de Koch desarrolla tuberculosis: la mitad, en un periodo de dos años después de la infección, y el resto, a lo largo de su vida. El bacilo puede estar, pues, muchos años en el organismo, pero sólo cuando se activa y desarrolla la enfermedad pulmonar tiene capacidad de contagiar. Ahora, una vez producido el contagio, se puede evitar desarrollar una tuberculosis con un tratamiento antibiótico profiláctico, pero dura nueve meses, de modo que muy poca gente lo sigue, ni siquiera en los países ricos.
¿Y por eso la tuberculosis no para de crecer?
Cada año hay en el mundo nueve millones de casos nuevos. Y cada enfermo genera cuatro o cinco casos más de infección latente, es decir, personas infectadas que pueden desarrollar la enfermedad en cualquier momento. Ahora mismo, un tercio de la humanidad está infectada: 2.000 millones de personas. Y se estima que de aquí a 2025 habrá 1.000 millones más. Aunque sólo desarrolle la enfermedad un 10% de todos ellos, son muchos millones. Nuestra vacuna es terapéutica, es decir, se administra a personas ya infectadas para evitar que desarrollen la enfermedad y va acompañada de un sencillo tratamiento antibiótico que durará un mes.
¿Por lo que he visto de su biografía, usted tiene un acusado perfil emprendedor. Cuando decidió dedicarse a la investigación científica, mucha gente se hacía rica en España con ‘pelotazos’ inmobiliarios?.¿Cuándo y por qué eligió este camino?
Supongo que hay un componente vocacional, porque entré en la ciencia, cuando tenía 13 años, a través de un libro, El microscopio, del naturalista catalán Josep Maluquer i Nicolau. Me fascinó tanto que les pedí a mis padres un microscopio, y me compraron uno bastante bueno en Andorra. Al poco tiempo, ya tenía instalado un laboratorio en la última planta de la casa familiar, en Manresa, y pronto fui conocido en la ciudad como “ese chico que recorre las farmacias en busca de reactivos”. Era muy difícil conseguirlos, y un día, uno de los farmacéuticos, seguramente harto de verme, me dijo: “¿Por qué no vas al hospital a ver a Ernest Boquet? A lo mejor él te puede ayudar”. Era un catedrático de microbiología, y, para mi sorpresa, no sólo me recibió, sino que enseguida me embarcó en un trabajo sobre bacterias.
¿Pues tuvo mucha suerte, porque no es normal que a un estudiante de Bachillerato se le abran las puertas tan fácilmente.?
Desde luego. Y además, Boquet se mostró encantado, lo cual es bien curioso. La cuestión es que diseñamos un estudio para analizar las poblaciones bacterianas del río Cardener antes de entrar en la ciudad y al salir de ella para ver qué diferencias había. Me lo pasaba en grande. Hasta me fabriqué una estufa de cultivos, y para esterilizar los medios utilizaba una olla exprés. Iba cada semana al río, hacía mis cultivos y llevaba los resultados al profesor Boquet. Por esas fechas cayó en mis manos una biografía de Fleming, y eso me acabó de decidir. Luego, aunque lo que me gustaba era la biología, decidí hacer medicina influido por el farmacéutico, que me dijo que tenía más salidas; pero al ir a matricularme me encontré con que no llegaba a la nota exigida y me pasé a biología. La verdad es que me lo pasé bomba, y hasta saqué excelente en matemáticas y física, en las que siempre había sido un negado. Por supuesto, seguía con mis bacterias, y con ellas gané el premio de la Sociedad Catalana de Biología para estudiantes. De todos modos, al año siguiente me pasé a medicina.
¿Y cómo llegó a la investigación?
Pues, cuando estaba en quinto, un investigador del hospital Vall d’Hebron que acababa de llegar de Estados Unidos vino a verme, como delegado de curso, para ver si conocía a algún compañero que quisiera ayudarle en modelos experimentales de enfermedades infecciosas. “Yo mismo”, le dije. Y empecé a trabajar con él. En condiciones infames, he de decir. Estábamos en un cuartucho que teníamos que desalojar cada vez que el cirujano Carles Margarit venía a experimentar trasplantes con cerdos. Y de eso no hace tanto: principios de los noventa. Ahora, Vall d’Hebron tiene unas instalaciones magníficas, pero entonces eran más bien cochambrosas.
¿Veo que la casualidad ha desempeñado un papel importante en su vida.?
¡La casualidad y hasta los errores! Al llegar al MIR no pude quedarme, como quería, en Vall d’Hebron, y cuando llegué al servicio de microbiología de Can Ruti, donde tenía la plaza, me dijeron: “Podrías trabajar en tuberculosis”. “Ah, muy bien”, dije yo. “Pero antes tendrías que ir a prepararte a Estados Unidos”. “Ah, pues estupendo”, añadí. El que entonces era mi jefe me dijo que escribiera a un profesor americano, Ian Orme, de parte de un conocido común que era investigador del Instituto Pasteur de París. Orme estaba considerado la autoridad mundial en modelos de tuberculosis. Supuse que el científico de París me habría recomendado y envié la carta. Por supuesto, me aceptaron, y al terminar mi estancia en Colorado, cuando ya volvía a casa, le pregunté al profesor Orme desde cuándo conocía al investigador de París. Y resultó que no lo conocía. Ni a él, ni a mi jefe. El científico de París se había equivocado de nombre.
¿Lo cual demuestra que en ciencia, el error es a veces muy fructífero.?
Hay grandes hallazgos inesperados fruto de errores. El camino de la ciencia no siempre es recto, a veces llegas a un sitio por pura carambola. Pero lo que cuenta es la perseverancia, no desanimarse. Porque la investigación es siempre una carrera de obstáculos: cuando has superado uno, ya tienes delante otro. Pero a mí eso es justo lo que más me gusta. El problema es cuando los obstáculos son administrativos o por falta de medios. Entonces es desesperante. Durante estos años he visto cómo abandonaban muy buenos investigadores y otros se mantenían precariamente, combinando la investigación con otros trabajos para ganarse la vida.
¿Era eso lo que abría la puerta a un enfoque terapéutico nuevo?
Sí, porque observé que cuando los macrófagos espumosos del sistema inmunitario entraban en la lesión para matar el bacilo, lo que hacían en realidad era sacarlo fuera y expandirlo. Eso era brutal: unas células defensivas del organismo ayudaban al bacilo a salir del reducto infectado, lo cual explicaba mucho mejor por qué la tuberculosis se convierte en una infección crónica. Siempre se había creído que el bacilo quedaba adormecido en el lugar de la lesión inicial, y que se reactivaba, no se sabía por qué, al cabo de un tiempo. Nosotros vimos que, una vez que se activa la inmunidad, el bacilo hace una respuesta de estrés como cualquier otra bacteria, y deja de multiplicarse, porque cuando se divide es más vulnerable. Pero lo interesante es que los macrófagos que llegan para limpiar la lesión que el bacilo ha provocado no lo reconocen como agente patógeno y lo sacan fuera. Lo que significa que el bacilo utiliza las células defensivas para esparcirse por el espacio alveolar y sobrevivir. Cuando ya no nota el estrés ambiental, se reactiva y da lugar a una nueva lesión. Así es como se cronifica.
¿Era consciente de las consecuencias de ese hallazgo?
Pues me parecía importante, pero no me atreví a enviarlo a una revista americana. Lo envié a una escandinava, lo que seguramente fue un error. Pero lo importante era seguir trabajando. El primer paso era buscar en ratones un modelo lo más parecido posible al humano, y de una pregunta pasamos a otra, hasta que nos planteamos la posibilidad de intentar una vacuna terapéutica. Eso era en el año 2000, y yo aún era un becario. Tenía un laboratorio, sí, pero la plaza prometida no llegaba, y ni guardias tenía en el hospital. Había sacado la especialidad de microbiólogo y pensaba que hacer investigación sería un plus, pero no. Caí en el pozo de los becarios.
¿Con la patente, lo único que tiene es un cartelito que dice “esta idea es mía, que nadie la toque”, pero luego falta llevarla a buen puerto.?
Claro, claro. Faltaba lo más difícil. Y más ahora. Desde hace dos años, una ley aprobada a nivel europeo obliga a que los fármacos utilizados en cualquier ensayo clínico se fabriquen en un laboratorio farmacéutico, con lo que ya no es posible la investigación independiente. Me parece una barbaridad, y supone un freno brutal a la investigación pública. Nosotros estábamos pensando en fabricar la vacuna en el hospital, pero al cambiar la ley tuvimos que desistir. Presentamos el proyecto a diferentes laboratorios, pero no les interesó a ninguno, de modo que no nos quedó más remedio que crear una empresa farmacéutica: Archivel Farma, SL. Pero no acabaron ahí las dificultades. Nuestra vacuna tenía un problema: una vez producida no se podía esterilizar, porque con los procedimientos habituales se estropeaba. Afortunadamente, Archivel tiene un gerente con mucho empuje y decidió montar una sala blanca, un tipo de laboratorio que permite producir un producto en condiciones permanentes de esterilidad. Fabricada en esta sala, la vacuna sale ya esterilizada. Pero estas instalaciones son muy caras, y cuando tuvimos la sala montada se nos terminó el dinero.
¿En otros países, cuando un proyecto viable como el suyo llega a este punto, quien resuelve este problema es el capital riesgo.?
Pero aquí el capital no quiere riesgo. Prefiere invertir en ladrillo, que, como se ha visto, es una bicoca. Por definición, el capital riesgo tiene muchas posibilidades de fracaso. De hecho, de cada cien empresas sólo prosperan veinte. Pero esas veinte tienen un enorme valor añadido, y por eso vale la pena probar, a pesar del alto índice de fracasos. Pero para verlo así hay que pensar a largo plazo, y eso no es lo que aquí se lleva.
¿Y el conocimiento científico se está acelerando mucho. ¿Cómo pueden estar al día con la ingente cantidad de material nuevo que se publica?
Se ha de leer muchísimo. Y seleccionar. Recuerdo que cuando era residente me dijeron que hiciera una revisión de lo publicado sobre una infección. Me volví loco. Leí como 300 artículos, y mientras unos decían blanco, otros decían negro. Era imposible aclararse. Con el tiempo aprendes a distinguir, pero no es fácil; por eso creo que la formación ha de incluir la lectura crítica de artículos. A mí me ayuda mucho hacer de revisor de artículos para las revistas científicas. Lo hago para varias de mi especialidad y hace poco recibí también un trabajo de The Lancet.
¿Y cómo puede estar seguro de que no hay otro científico haciendo lo mismo que usted o, lo que sería peor, en una fase más avanzada?
Cada mañana aparece en mi ordenador todo lo que se publica en mi ámbito. Por eso estoy seguro de que no. Esto es algo fundamental: cuando empezamos sabíamos que habíamos encontrado un hueco. El tema de la toxicidad aterrorizaba a todos desde que el propio Koch, el descubridor del bacilo, quiso tratar a los pacientes con la tuberculina, que es un extracto del bacilo. Por definición, una vacuna terapéutica tenía que ser tóxica, pero nosotros hemos podido identificar cuáles son los elementos tóxicos y eliminarlos.
¿Está claro que el perfil de científico que usted encarna, ya no tiene nada que ver con el del sabio despistado que sólo mira al interior de su probeta.? ¿Cree que el contexto es cada vez más determinante?
Más de la mitad del tiempo lo ocupamos en leer y escribir. Un científico ha de tener conocimientos, por supuesto, pero si no lee mucho y no sabe escribir, no es un buen científico. Y además hacerlo en un buen inglés. Tendríamos que tener talleres obligatorios de escritura. En España, además, ser científico significa hacer un poco de Superman. Entiendo que yo tengo una compulsión por hacer lo que hago, de lo contrario no le dedicaría tantas horas, pero es un sistema irracional. Gran parte del tiempo te lo pasas pidiendo dinero y echando cuentas a ver si te puedes permitir un nuevo becario. Y has de ser un motivador nato, porque ¿qué les puedes ofrecer a tus colaboradores? Cada vez es más difícil encontrar becarios, y, de hecho, la gente más brillante se orienta a otras salidas.
X) LA NATURALEZA DINAMICA DE LA INFECCION LATENTE:
En el estudio de este proceso se ha obviado siempre un aspecto muy importante relacionado con la fisiología del hospedador. Se trata del recambio celular constante. Se estima que, como mucho, el tiempo de vida media de un macrófago alveolar es de unos 3 meses . Así pues, está bien claro que el bacilo debe intentar replicarse constantemente para evitar su drenaje hacia el árbol bronquial. Se puede esgrimir que el tejido necrótico representa la fuente primordial de estos bacilos. Esto es cierto relativamente. Por lo común los anatomopatólogos tienen dificultades para observar bacilos ácido-alcohol resistentes en el interior de lesiones con necrosis intragranulomatosa indicativas de ser de origen tuberculoso . Nosotros mismos tenemos dificultades para visualizar estos bacilos en granulomas con necrosis espontánea en cobayas, o en ratones con necrosis inducida (datos no publicados).
Otro aspecto muy importante deriva igualmente del modelo experimental en el ratón. Tal como hemos comentado previamente, en este modelo el tejido necrótico no existe. Sin embargo, tal como se detalla en el modelo de Cornell, al realizar un tratamiento antibiótico prolongado (p. ej., de 14 semanas) combinando pirazinamida e isoniazida se consigue la práctica eliminación de las lesiones en los pulmones, pero se sigue observando una reactivación al cabo de un cierto tiempo. En este caso no hay tejido necrótico como reservorio, y tampoco una constante reactivación de los bacilos porque el tratamiento antibiótico lo impide. Debe de haber una tercera vía de mantenimiento de estos bacilos. Esta vía pasaría necesariamente por la inducción de la apoptosis en los macrófagos que fagocitan los bacilos latentes.
Llegados a este punto, cabe analizar otro aspecto interesante en relación con el bacilo latente que nadie ha decidido solucionar. Es bien sabido que una de las características de M. tuberculosis es su capacidad para evitar la unión fagolisosoma y con ello conseguir su supervivencia en el interior del macrófago . Sin embargo, este proceso debe de requerir una acción activa por parte del bacilo, puesto que los bacilos muertos son incapaces de provocar esta acción. ¿Cual sería el comportamiento de un bacilo latente? Nuestra impresión abogaría porque, dada su baja capacidad metabólica, el bacilo latente se comportaría como un bacilo muerto. Con ello no podría evitar la unión fagolisosoma y se vería inmerso en un ambiente estresante, ya sea mediante la disminución del pH, la presencia de radicales de oxígeno o de nitrógeno, o de enzimas líticas. Este hecho puede producir su destrucción, pero probablemente no la ocasiona, al tratarse de un bacilo latente y, por ello, con mayor capacidad para resistir estas hostilidades . Igualmente, el hecho de comportarse como un bacilo muerto no permite al bacilo latente evitar la presentación de sus antígenos por parte del macrófago que lo fagocitó, como sí efectivamente intenta el bacilo activo . De nuevo el bacilo requiere un metabolismo activo para poder llevar a cabo esta acción.
Una vez más, ésta no es una particularidad privativa de M. tuberculosis. En general, las bacterias intracelulares evitan la apoptosis de las células fagocíticas que las contienen, pero este hecho también requiere un proceso activo por parte de la bacteria. Al menos se desprende de las experiencias realizadas con Brucella suis, en que las células vivas evitaban la apoptosis, mientras que las muertas sí ocasionaban la apoptosis de los fagocitos.
Es por ello que esta tercera vía en que debe de participar el bacilo latente es bastante inquietante por lo impredecible. Por un lado, puede ser destruido sin más por un macrófago alveolar circulante; por otro, puede sufrir varios procesos de estrés a través del mecanismo de resistencia al mismo e inducción de apoptosis, con la posterior fagocitosis, etc. Es verdad que en algún momento uno de estos macrófagos que lo fagocitan puede entrar en su dinámica habitual de ser drenado hacia el exterior del pulmón y, por tanto, el bacilo desaparezca con él. El problema surge si en el período que media entre la apoptosis y la posterior fagocitación y procesamiento el bacilo deja de estar momentáneamente sometido a una atmósfera hostil y por tanto decide multiplicarse. En este momento el macrófago está perdido. La respuesta inmunitaria del hospedador no llegará a tiempo, y el bacilo lo destruirá. Una gran parte de estos bacilos se diseminarán por el espacio intraalveolar, afectarán nuevos macrófagos, etc. Se reproducirán nuevos focos infectivos, con el riesgo de que alguno de ellos se pueda desarrollar en el ápex pulmonar, por ejemplo.
Así pues, este panorama nos ayuda de nuevo a decidir sobre la naturaleza de esta vacuna terapéutica. Por un lado, su administración debiera significar una reestimulación de la inmunidad adquirida con la infección y ampliar el abanico de epítopos reconocibles, para poder identificar a los macrófagos que transportan un bacilo latente. Por otra parte, debiera poder aumentar la producción de anticuerpos contra diferentes antígenos para poder restringir la diseminación de los bacilos hacia nuevas zonas anatómicas, en el caso de que alguno de estos bacilos sea capaz de multiplicarse y destruir al macrófago que los contiene. En esta situación, la respuesta inmunológica más eficaz e inmediata es la humoral.
XI) IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO EN LA INFECCION LATENTE:
El tratamiento antibiótico en la infección latente es también una materia de controversia. Por un lado, mucha gente no entiende por qué se administra isoniazida durante 9 meses. En realidad, es una muy buena pregunta. Puesto que los bacilos latentes no son susceptibles a estos quimioterápicos.
¿por qué se administran durante tanto tiempo? En primer lugar, para destruir la población bacilar en multiplicación activa que pueda encontrarse inicialmente, y en segundo lugar, para evitar la reactivacion de cualquier bacilo latente que lo intente.
Al disminuir la inflamación y evitar la multiplicación de los bacilos, el tratamiento antibiótico también es muy recomendable para evitar la constante formación de macrófagos espumosos y su acumulación o deambulación a través de los espacios intraalveolares. Otro aspecto a tener en cuenta es que muchos de estos macrófagos son capaces de sintetizar óxido nítrico, ya sea debido a la propia activación específica mediante IFN-γ , ya sea mediante una activación inespecífica a través de componentes de la pared celular de M. tuberculosis. En el primer caso, el problema aparece con los macrófagos que transporten un bacilo latente; en el segundo caso, el problema reside en que esta estimulación inespecífica no proporciona una activación suficiente de los macrófagos y, en caso de fagocitar un bacilo extracelular, probablemente no serán capaces de destruirlos. Además, la producción de óxido nítrico genera una inmunodepresión transitoria en los linfocitos específicos que intentan activar a estos macrófagos; por tanto, estos macrófagos espumosos inducen cierta inmunodepresión local que favorece la reactivación de los bacilos en su interior .
En conclusión, el tratamiento antibiótico permite una desinflamación importante de los tejidos infectados y la estabilización de la población bacilar hacia un mínimo totalmente inactivo, evita fenómenos de inmunodepresión locales y disminuye las posibilidades de generar una reacción de tipo Koch tóxica. Lamentablemente, el tratamiento antibiótico genera una inmunodepresión específica debido a que la concentración bacilar es tan baja que no llega al umbral estimulatorio para generar nuevas células efectoras. Por ello resulta tan interesante poder realizar un tratamiento inmunoterapéutico tras la quimioterapia, con lo que se evita la reactivación bacilar consecuencia de la presencia de bacilos latentes en los tejidos (al realizarse un tratamiento quimioterápico corto), y la inducción de la inmunodepresión local específica. También por ello es muy importante ejercer una inmunoterapia como la desarrollada por RUTI para poder rebajar sustancialmente el período de quimioterapia al evitar de esta manera la reactivación de los bacilos latentes
Fig. 1. Esquema temporal de la estrategia de la utilización de RUTI donde se detallan los efectos inducidos por la quimioterapia de corta duración y la necesidad de la inmunoterapia posterior.
XII) RUTI: ¿CUAL ES EL FUTURO?
El planteamiento de RUTI surgió como respuesta a todas estas preguntas planteadas en relación con la fisiopatología de la infección. Por ello, después de realizar un tratamiento quimioterápico corto, de un mes como máximo, se ha de llevar a cabo una vacunación del paciente para poder destruir al bacilo latente que transporta.
Actualmente hemos podido demostrar que la administración de RUTI, formada por fragmentos celulares de M. tuberculosis biotransformado y liposomados, genera una respuesta poliantigénica muy importante, con un compotente Th1/Th2/Th3 muy equilibrado y con una producción de anticuerpos intensa, que es muy eficaz en varios modelos experimentales en ratón62 e incluso en cobaya (datos sin publicar). Actualmente estamos interesados en valorar su eficacia en un animal grande como el cerdo, capaz de desarrollar una respuesta inflamatoria muy similar a la humana.
La vacuna RUTI significa un avance muy importante en el tema de la inmunoterapia de la tuberculosis, puesto que es el primer prototipo que ha podido demostrar su eficacia sin presentar toxicidad para el hospedador. Si bien en la actualidad se están llevando a cabo iniciativas para diseñar nuevos prototipos, la vacuna RUTI ya se está produciendo en una planta piloto para poder utilizarla en futuros ensayos clínicos. Esperando no perder esta ventaja y poder reunir las ayudas necesarias, RUTI podría significar en un tiempo razonable (unos 10 años) una alternativa interesante para disminuir el período de tratamiento de la infección por M. tuberculosis a un mínimo eficaz y asumible, y por supuesto, para reducir posteriormente el período de tratamiento de la enfermedad tuberculosa.
NOTA:
En este artículo se revisan la fisiopatología de la forma latente de Mycobacterium tuberculosis, su naturaleza y su evolución en los tejidos infectados. Las hipótesis planteadas entre la relación de este bacilo con la respuesta inmunitaria generada, el origen de la necrosis intragranulomatosa, la tolerancia hacia cierta concentración bacilar en los tejidos del hospedador, el constante recambio celular en los pulmonares y el efecto inducido por el tratamiento quimioterápico permiten conocer las bases para el diseño de la vacuna terapéutica RUTI contra la infección latente por M. tuberculosis. Se trata de una vacuna generada a partir de fragmentos celulares de M. tuberculosis biotransformados que permiten generar una respuesta equilibrada de tipo Th1/Th2/Th3 ante un amplio abanico de antígenos, además de una intensa producción de anticuerpos. El tratamiento con RUTI, posterior a la quimioterapia, ya ha demostrado su eficacia en modelos experimentales en ratones y cobayas, sin generar ninguna respuesta tóxica.
PALABRAS CLAVES:
Bacilos latentes. Inmunoterapia. Mycobacterium tuberculosis. Fenómeno de Koch. Macrófagos foamy. Modelos experimentales. Tolerancia. Quimioterapia. Th1/Th2.
BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA
1) BIBLIOGRAFÍA:
STANLEY L. ROBBINS, L.1986.Patología estructural y funcional. 4ta Ed. en español. Ciudad de la Habana, Cuba. 400 – 408p.
De JAWUETZ, MELNICK y ADELBERG, L.1989.Microbiología Médica.17a Ed. 313 – 320 p.
2) LINKOGRAFÍA:
http://www.nexusediciones.com/pdf/ee2004_4/s-6-4-004.pdf
http://www.elpais.com/articulo/portada/investigador/precario/elpepusoceps/20060730elpepspor_1/Tes
http://www.archbronconeumol.org/cgi-bin/wdbcgi.exe/abn/mrevista.fulltext?pident=13083277
